5年內(nèi)所有血液腫瘤都能被細(xì)胞療法治愈，未來所有腫瘤都能被CAR-T細(xì)胞療法治愈。
時(shí)光回溯到十年前。2011年，Carl June的團(tuán)隊(duì)用CAR-T（英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）細(xì)胞療法成功治愈了一名急性白血病復(fù)發(fā)的小女孩艾米麗，成為世界首例通過該療法治愈癌癥的臨床病人，堪稱醫(yī)學(xué)界的奇跡。CAR-T療法也第一次進(jìn)入大眾的視野。
什么是CAR-T？
我們把CAR-T拆開來解讀。T即T淋巴細(xì)胞，在人體內(nèi)扮演著“戰(zhàn)士”的角色。它是人體白細(xì)胞的一種，主要工作任務(wù)就是抵御和消滅感染、腫瘤、外來異物等“敵人”。關(guān)注過艾滋病的人可能會(huì)對(duì)T細(xì)胞比較熟悉。艾滋病之所以如此可怕，就在于HIV病毒會(huì)大量攻擊、破壞人體免疫系統(tǒng)中的CD4+T細(xì)胞，從而使人喪失免疫功能，也就讓艾滋病患者在各種感染和疾病面前不堪一擊。
CAR，中文學(xué)名“嵌合抗原受體”，發(fā)揮著類似定位導(dǎo)航的作用。實(shí)驗(yàn)室中，技術(shù)人員通過基因工程技術(shù)，將T細(xì)胞激活，并裝上“定位導(dǎo)航裝置”CAR，將T細(xì)胞這個(gè)普通“戰(zhàn)士”改造成“超級(jí)戰(zhàn)士”。CAR-T這個(gè)超級(jí)戰(zhàn)士利用其定位導(dǎo)航裝置CAR，專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過免疫作用釋放多種效應(yīng)因子，高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。
細(xì)胞免疫治療技術(shù)是一種復(fù)雜的醫(yī)療技術(shù)，細(xì)胞提取、擴(kuò)增、回輸說來簡(jiǎn)單，但實(shí)際上每一步都需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制，并且每位患者的情況不同要采用不同細(xì)胞，不同的輸注劑量和不同的治療方案，可以說是“千人千面”，是真正的個(gè)性化治療手段。
2017年，Carl June獲得美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上最重要、最具分量的戴維·卡爾諾夫斯基紀(jì)念獎(jiǎng)，也正是在那一年，兩款CAR-T產(chǎn)品現(xiàn)在被FDA批準(zhǔn)上市。
中美研發(fā)勢(shì)頭強(qiáng)勁
2017年吉利德Yescarta?以及諾華Kymriah?先后上市，至此開啟了全球范圍內(nèi)CAR-T臨床開發(fā)的爆發(fā)式增長(zhǎng)。2019年這兩款藥物全年收入分別為4.56億美元和2.78億美元。有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)至2025年，CAR-T市場(chǎng)規(guī)?？蛇_(dá)到67.75億美元。
截至2019年5月，全球CAR-T治療臨床試驗(yàn)登記項(xiàng)目507項(xiàng)，主要分布在中國(guó)和美國(guó)，歐洲、日本和南半球的臨床試驗(yàn)數(shù)量要少得多。這與接受和投資新興療法的意愿、衛(wèi)生監(jiān)管政策以及社會(huì)差異都相關(guān)。具體來看，中國(guó)以224例CAR-T治療臨床試驗(yàn)居于全球首位，美國(guó)以186例位居第二，兩國(guó)分別占全球試驗(yàn)總數(shù)的44%和37%。
目前，國(guó)內(nèi)進(jìn)度最快的復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品益基利侖賽注射液已經(jīng)在今年2月提交上市申請(qǐng)，該款藥物為復(fù)星凱特從Kite Pharma（后被吉列德收購）引進(jìn)的已上市產(chǎn)品Yescarta?。而南京傳奇/楊森、藥明巨諾、恒潤(rùn)達(dá)生、科濟(jì)制藥、西比曼、優(yōu)卡迪等多家中國(guó)生物醫(yī)藥公司開發(fā)的CAR-T療法也獲得了令人驚艷的數(shù)據(jù)。
監(jiān)管政策存在爭(zhēng)議，評(píng)價(jià)體系尚不完善
目前，我國(guó)針對(duì)細(xì)胞核基因治療產(chǎn)品按照醫(yī)療技術(shù)還是藥品來管理存在爭(zhēng)議。現(xiàn)階段采取類似日本的“雙軌制”監(jiān)管模式：藥品可經(jīng)過CDE由藥品研發(fā)和審批途徑上市；針對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床研究則需向衛(wèi)健委備案。這種模式在客觀上提升了我國(guó)細(xì)胞治療技術(shù)臨床開發(fā)的速度，這點(diǎn)也被業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為是我國(guó)與美國(guó)相比的一大優(yōu)勢(shì)，但與日本相比，依然存在三個(gè)主要問題：
1、 法律監(jiān)管力度不足。目前的監(jiān)管文件均已辦法、指南、原則為主，沒有到立法階段，且缺乏可操作性，容易在臨床轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生混亂。
2、 缺少指南、技術(shù)評(píng)價(jià)等規(guī)范性文件，導(dǎo)致行業(yè)研究水平缺少評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，研究水平良莠不齊。魏則西事件就是一個(gè)慘痛的教訓(xùn)。
新靶點(diǎn)、異體、聯(lián)合療法成為研發(fā)趨勢(shì)
CAR-T療法雖然眼下研發(fā)勢(shì)頭火熱，但也有著其局限性，成為限制整個(gè)行業(yè)發(fā)展的因素。
首先，目前在開發(fā)靶點(diǎn)中，全球約有一半的CAR-T細(xì)胞靶點(diǎn)均為CD19，國(guó)內(nèi)針對(duì)CD19的CAR-T品種多達(dá)50余個(gè)，其中進(jìn)展最快的是國(guó)外已上市的Yescarta?。CD19靶點(diǎn)在B細(xì)胞惡性腫瘤中的重量級(jí)地位已然是無可撼動(dòng)，以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T療法更是業(yè)界公認(rèn)的B細(xì)胞惡性腫瘤的完美解決方案。此外，在多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域中，BCMA（B cell maturation antigen）靶點(diǎn)受到青睞，而除此之外的靶點(diǎn)卻較少有進(jìn)入臨床。
第二，大多數(shù)CAR-T細(xì)胞都是利用患者自身的T細(xì)胞來產(chǎn)生，由于患者個(gè)體間的差異，定制T細(xì)胞昂貴且費(fèi)時(shí)，當(dāng)前主流的自體CAR-T療法由于抗原特異性而使得應(yīng)用受限。
第三，和血液腫瘤相比，CAR-T療法在實(shí)體瘤方面遇到的問題更為棘手。一方面，實(shí)體瘤發(fā)生部位不像血液系統(tǒng)散布全身，CAR-T細(xì)胞需抵達(dá)實(shí)體瘤病灶，并浸潤(rùn)到腫瘤內(nèi)部；另一方面，即使CAR-T細(xì)胞能夠浸潤(rùn)到實(shí)體瘤內(nèi)部，也會(huì)面臨其內(nèi)部免疫微環(huán)境的抑制，影響T細(xì)胞正常發(fā)揮作用。此外，實(shí)體瘤內(nèi)部微環(huán)境存在偏酸、缺氧及營(yíng)養(yǎng)缺乏等情況，也不利于CAR-T細(xì)胞發(fā)揮作用。
正因?yàn)樽泽wCAR-T有著諸多限制，不利于企業(yè)商業(yè)化盈利，科學(xué)家們致力于開發(fā)通用型CAR-T（UCAR-T）技術(shù)，采用健康捐獻(xiàn)者的血液解決自體CAR-T的局限性實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn)，降低成本，并通過CRISPER/Cas9等基因編輯技術(shù)，進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能。目前比較領(lǐng)先的企業(yè)有Cellectis、Allogene、Precision、Celyad等不超過十家。
B村客官亙喜正在在UCAR-T技術(shù)上潛心研發(fā)。今年4月，其研發(fā)的GC007g注射液獲批進(jìn)入臨床，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得臨床批件的異體CAR-T產(chǎn)品；另一位客官克睿基因，利用CRISPER/Cas9基因編輯技術(shù)，加強(qiáng)免疫細(xì)胞治療效果，其針對(duì)腫瘤和遺傳性疾病兩個(gè)基因編輯項(xiàng)目預(yù)計(jì)將在兩年內(nèi)進(jìn)入臨床。此外，B村藥明巨諾、博生吉藥業(yè)均有產(chǎn)品獲批進(jìn)入臨床，細(xì)胞免疫治療集群初具規(guī)模。
針對(duì)除了CD19靶點(diǎn)之外的新靶點(diǎn)也積極探索，近日，全球首個(gè)針對(duì)CLDN18.2靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞候選藥物由科濟(jì)生物向美國(guó)FDA申請(qǐng)并獲批，用于胃癌以及胰腺癌。
而CAR-T的聯(lián)合療法近些年也頗受研究人員關(guān)注，并且在與小分子和抗體藥物的聯(lián)用臨床試驗(yàn)中都取得的不錯(cuò)的成績(jī)。
CAR-T+BTK抑制劑：近日舉辦的15屆國(guó)際惡性淋巴瘤會(huì)議(2019 ICML)上的一項(xiàng)結(jié)果，對(duì)BTK抑制劑伊布替尼(Imbruvica)無效或不耐受的高危復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者可從靶向CD19的CAR-T療法+伊布替尼中獲益。
CAR-T+PD-1抗體：在去年的美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）年會(huì)上，一款靶向間皮素的新型CAR-T細(xì)胞技術(shù)，通過 CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合PD-1抗體治療，在晚期實(shí)體瘤患者中取得了很好的治療效果，且無一例嚴(yán)重的神經(jīng)毒性、細(xì)胞因子釋放綜合征及其他重要器官的損傷等發(fā)生。
負(fù)責(zé)該項(xiàng)臨床研究的紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心主任醫(yī)生表示：這是CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤的第一個(gè)成功案例，充分證明了CAR-T細(xì)胞與抗PD-1合使用，可有效治療實(shí)體腫瘤。”這是因?yàn)榇朔椒ㄍㄟ^引入CAR-T細(xì)胞將實(shí)體“冷腫瘤”（低免疫反應(yīng)）轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”（高免疫反應(yīng)），通過阻礙腫瘤細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)，保留細(xì)胞高免疫反應(yīng)（維持細(xì)胞為熱腫瘤）抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
這類聯(lián)合療法可以提高療效以及避免部分患者產(chǎn)生耐藥，同時(shí)也彌補(bǔ)CAR-T治療實(shí)體瘤方面的缺陷性，或?qū)镃AR-T發(fā)展趨勢(shì)。
不止于T細(xì)胞
除了T細(xì)胞，科學(xué)家還在不同的免疫細(xì)胞中的尋求更好的治療癌癥方法。
NK細(xì)胞（英文全稱Natural Killer cell）又稱自然殺傷細(xì)胞，是人體第三類淋巴細(xì)胞，其表面缺少T細(xì)胞和B細(xì)胞的特異性標(biāo)志如TCR和Smlg，曾稱為裸細(xì)胞。在人外周血中占淋巴細(xì)胞的5%-10%，作為免疫系統(tǒng)的核心部分，是人體內(nèi)最有價(jià)值的先天性免疫細(xì)胞。
該領(lǐng)域的權(quán)威專家，MD安德森癌癥中心的免疫治療專家Katy Rezvani看來，NK細(xì)胞是集功效，安全性和相對(duì)易用性為一體理想細(xì)胞療法。
第一，體內(nèi)起效更快速。NK細(xì)胞不需要抗原呈遞。T細(xì)胞需要將其靶細(xì)胞的一些部分“呈現(xiàn)”給其他免疫細(xì)胞，以將它們識(shí)別為外來細(xì)胞，并使T細(xì)胞聚集成攻擊模式。與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞直接檢測(cè)并摧毀受感染和惡性細(xì)胞，而不必被激活或“訓(xùn)練”以對(duì)癌細(xì)胞作出反應(yīng)。
第二,NK細(xì)胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識(shí)別，且不會(huì)被細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)抑制活性限制。NK細(xì)胞不需要任何抗原特異性的引發(fā)即可提供治療性抗癌作用，可以發(fā)揮更更廣譜的抗癌功效。NK細(xì)胞不僅適合作為基因編輯的工程細(xì)胞療法，也適合單獨(dú)擴(kuò)增回輸。
第三，沒有嚴(yán)重的副作用。相比之下，NK細(xì)胞對(duì)HLA復(fù)合物的選擇要少得多，因此，使用自體或異體的NK細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，也不需要與患者免疫匹配，更容易被臨床應(yīng)用。
盡管NK細(xì)胞可以迅速進(jìn)行防御并直接攻擊腫瘤細(xì)胞，但是人體內(nèi)該種細(xì)胞數(shù)量較少，僅占白細(xì)胞的10％。并且研究發(fā)現(xiàn)，人類到了25歲以后，免疫力下降，NK細(xì)胞數(shù)量變得更少，腫瘤患者及腫瘤術(shù)后患者體內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量及活性都發(fā)生了一定的改變，不能非常有效地發(fā)揮抗癌作用。并且體外增殖能力很弱，即使獲得了一定數(shù)目的NK細(xì)胞，其活性也會(huì)隨著時(shí)間的流逝而失去，所以要想獲得高數(shù)量且活性強(qiáng)的NK細(xì)胞是一件非常困難的事情。
目前，中國(guó)和美國(guó)NK細(xì)胞尚未批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用，但都在積極開展NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。部分中國(guó)臨床試驗(yàn)：
目前雖然細(xì)胞免疫治療已經(jīng)取得的一些成績(jī)，但更多仍處于臨床探索階段，有許多障礙有待攻克，在商業(yè)化上也遠(yuǎn)未達(dá)到它的“近親”——免疫檢查點(diǎn)抑制劑的百億美元銷售量。但我們依然充滿希望，最后還是以Carl H. June的一句話來結(jié)束：
來源：BioBAY