作者：東華帝君@藥渡
提到血小板，大家想到最多的當(dāng)屬“止血”，毫無疑問，可以說它是人們對其最為熟識的知識點。誠然，血小板-止血，這一關(guān)聯(lián)被更多的研究，也被更多的應(yīng)用于臨床，尤其是因其生理功能而產(chǎn)生的血栓問題。然而，當(dāng)某天，我們體內(nèi)的血小板數(shù)量下降了，不能滿足我們所需的生理功能了，那又會是個什么樣子呢？這就是今天要聊的這一話題~“血小板減少癥”。Ps：血小板，是筆者從事研究的方向之一，針對血小板這一話題，筆者將在業(yè)余時間進(jìn)行總結(jié)，并形成一個系列，如血小板相關(guān)的其他疾病，血小板相關(guān)的因子、靶點，等等。
血小板減少癥~簡介
首先說說血小板。血小板，是一類小的盤狀無核細(xì)胞，存在于血液循環(huán)中，在止血、傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有著重要作用。血小板的正常壽命為1~2周，約1/3的血小板儲存在脾臟中，因脾臟大小不同，故血小板的儲存數(shù)目會發(fā)生變化。穩(wěn)態(tài)條件下，血液循環(huán)中血小板的數(shù)量取決于3個方面的因素:(1)血小板產(chǎn)生的數(shù)量，即由造血干細(xì)胞分化而來的血小板的數(shù)量；(2)進(jìn)入血液循環(huán)的血小板的數(shù)量，不包括脾臟中儲存的血小板的數(shù)量；(3)血小板被破壞的數(shù)量，血小板被脾臟和肝臟中的吞噬細(xì)胞(Kupffer細(xì)胞)吞噬而被破壞，從而實現(xiàn)更新。
而“血小板減少癥”，在醫(yī)學(xué)上將其定義為血小板計數(shù)＜150×109/L；進(jìn)一步細(xì)化，血小板計數(shù)(70～150)×109/L為輕度減少，血小板計數(shù)＜20×109/L為重度減少，大多數(shù)患者的血小板計數(shù)≥50×109/L時無任何癥狀，對實施外科手術(shù)沒有影響；血小板計數(shù)為(30～50)×109/L時很少出現(xiàn)紫癜，但在受到外傷時會出現(xiàn)出血增多；血小板計數(shù)為(10～30)×109/L時，機(jī)體則可能出現(xiàn)微創(chuàng)斑性出血；血小板計數(shù)＜10×109/L時，機(jī)體會出現(xiàn)自發(fā)性出血、瘀點和瘀傷的風(fēng)險增加；血小板計數(shù)＜5×109/L時，黏膜、顱內(nèi)、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)等部位的自發(fā)性出血風(fēng)險大大增加。
血小板減少癥相關(guān)指南
近年來，國內(nèi)外對于血小板減少癥的研究一直處于較為穩(wěn)定的投入狀態(tài)，行業(yè)亦根據(jù)當(dāng)前狀態(tài)不間斷的發(fā)布指南，伴隨著相應(yīng)的診斷、治療情況分期、治療方案及原則，亦在不停的完善更新當(dāng)中。相關(guān)指南如下：
血小板減少癥~病因及分類
簡要了解了血小板、血小板減少癥的指標(biāo)、病癥的行業(yè)指南，等等...接下來，再看看血小板減少癥的病因及分類情況。不難理解，血小板數(shù)量少，要么生成的少，要么破壞的多，而其病因多種多樣，且目前尚無十分清晰的來龍去脈。臨床上，主要將其分類為“化療所致血小板減少癥(CIT)”“免疫性血小板減少癥(ITP)”“新生兒血小板減少癥”“妊娠相關(guān)性血小板減少癥”，等等。
化療所致血小板減少癥(CIT)
化療，是治療中晚期惡性腫瘤的主要手段，但化療藥物大多具有無選擇性的殺傷作用，會造成骨髓造血干細(xì)胞、骨髓造血微環(huán)境受損，形成骨髓抑制，進(jìn)而外周血中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板減少。其中，因此而造成外周血中血小板數(shù)目(PLT)＜100×109/L時，臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥(chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT)，是臨床常見的化療藥物毒性反應(yīng)。其對骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，致使外周血小板數(shù)目減少，若患者體內(nèi)長時期血小板數(shù)目減少，則出現(xiàn)止血功能障礙，甚至內(nèi)臟出血，是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要原因。
免疫性血小板減少癥(ITP)
2009年，美國血液學(xué)協(xié)會(ASH)正式將特發(fā)性血小板減少性紫癜更名為免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia) ，首字母縮寫仍用“ITP”表示。去掉“特發(fā)性”，強(qiáng)調(diào)了自身“免疫性”的重要作用；而“紫癜”描述不太準(zhǔn)確也被省略，因為大多數(shù)患者并沒有表現(xiàn)出紫癜癥狀。
ITP是臨床所見血小板減少最常見的原因
長期以來，ITP被認(rèn)為是一種原因不明的血小板減少所致的出血性疾病，后來發(fā)現(xiàn)ITP患者體內(nèi)存在有識別自身血小板抗原的自身抗體，自身抗體與血小板抗原的結(jié)合導(dǎo)致血小板壽命縮短、破壞增加和血小板數(shù)量減少，說明本病是一種與免疫反應(yīng)相關(guān)的出血性疾病。估計人群中ITP的發(fā)病率為1/10000，可以發(fā)生在任何年齡階段。一般兒童多為急性型，成人多為慢性型。兒童ITP年發(fā)病率(約46/106)略高于成人(38/106)，而且兒童患者中男女比例無差異，在成人患者中則女性多于男性(女∶男為2.6∶1)，老年患者中男女比例則又相似。
圖1 免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制
當(dāng)前治療藥物分類
目前，治療血小板減少癥，主要有細(xì)胞因子、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及中藥/天然藥物等4大類；其中，細(xì)胞因子方向的促血小板生成因子(TPO)和白細(xì)胞介素(尤其是IL-11)為主要研究熱點。
促血小板生成因子(TPO)
1958年，有學(xué)者等提出血液中存在一種調(diào)節(jié)血小板生成的激素樣物質(zhì)，并將其命名為血小板生成素(thrombopoietin，TPO)。人血小板生成素基因位于第3號染色體長臂上，編碼的TPO蛋白由353個氨基酸組成，去除21個氨基酸組成的信號肽后，成熟的TPO分子由332個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量約90×103。近幾十年來，對于該靶點的研究積累較多，不論是在研藥物或是上市藥物，均有所收獲，藥物家族處于壯大當(dāng)中。
白細(xì)胞介素-11(IL-11)
IL-11為1種造血生長因子，能促進(jìn)造血干細(xì)胞以及巨噬祖細(xì)胞的增殖，并且誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞成熟，從而升高血小板數(shù)量。1990年，Paul等首次在“永生化”靈長類骨髓基質(zhì)細(xì)胞系PU-34的條件培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)除產(chǎn)生一些已知的造血集落刺激因子和白細(xì)胞介素外，培養(yǎng)液還產(chǎn)生一種能支持IL-6依賴的小鼠漿細(xì)胞瘤細(xì)胞株T1165生長的細(xì)胞因子，并將其命名為IL-11。成熟的IL-11序列為178個氨基酸，相對分子質(zhì)量為19×103，無糖基化位點，不含半胱氨酸殘基，無二硫鍵，但含有大量的脯氨酸殘基和堿性氨基酸，等電點為11.7，與已發(fā)現(xiàn)的其他細(xì)胞因子不同。當(dāng)前，該靶點的研究亦比較火熱，同樣有藥物上市及在研，且值得進(jìn)一步深挖。
“血小板減少癥”~已上市藥物
通過數(shù)據(jù)查詢，目前針對血小板減少癥這一適應(yīng)癥(包含所有類型)，上市藥物共17個，其中，化學(xué)藥6個，生物藥11個，相應(yīng)“藥物名稱-商品名-靶點-研發(fā)公司-上市時間/地區(qū)”等信息，見表2、圖2。
圖2 一些“血小板減少癥”上市藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)
“血小板減少癥”~在研藥物
當(dāng)前，對于血小板減少癥在研藥物，處于NDA狀態(tài)共1個，III期臨床3個，II期臨床2個，I期臨床7個；其中，化學(xué)藥9個，生物藥4個，比較符合當(dāng)前“生物藥先行，小分子跟上”的策略，見表3、圖3。
圖3 兩個已知化學(xué)結(jié)構(gòu)的在研化學(xué)藥物
感悟
首先，要說的是，血小板減少癥，離我們并不遙遠(yuǎn)，尤其是免疫性、嬰幼兒型，這些年的發(fā)病率處于上升狀態(tài)(確診多數(shù)來源于一線城市的醫(yī)療條件)，且一旦患病，給家庭帶來極重的負(fù)擔(dān)，故該類疾病值得深入研究。其次，之所以總結(jié)該類藥物，還源于對血小板相關(guān)疾病的好奇，以及對開拓新適應(yīng)癥的一種思考。我們知道，人體的系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞，幾乎都在多線工作，很少功能單一。故盡可能的了解你所研究的“點”，擴(kuò)展到其盡可能功能全面的“線”，從而建立自己所在研發(fā)方向的“面”，也許更利于打破當(dāng)前國內(nèi)科研環(huán)境所導(dǎo)致的壁壘。也許，在一些方面，國內(nèi)科研能力還不能與全球一線制藥公司相抗衡，縱向貫穿能力還不夠，但我們可以在橫向方面開花結(jié)果，某種情況下，這何嘗不是一種創(chuàng)新呢？
參考：
1. Platelets Are Not Just for Clots.doi: 10.1016/j.tmrv.2014.11.006
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4. Pathogenesisof immune thrombocytopenia. Autoimmunity Reviews 16 (2017) 620-632.
5. Thrombocytopenia,Medicine (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.mpmed.2017.01.009
6. 藥渡數(shù)據(jù)
7. CNKI