來源：禾木 Pharmcube @醫(yī)藥魔方
RET（rearranged during transfection）是一個(gè)原癌基因，位于10號染色體。RET 基因所編碼的RET蛋白是一種存在于細(xì)胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTK），屬于鈣黏蛋白超家族成員。
當(dāng)生長因子與RET的胞外區(qū)域結(jié)合后，就會觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)的鏈?zhǔn)交瘜W(xué)反應(yīng)，根據(jù)受體所接受的信號，引起細(xì)胞的分裂、成熟并發(fā)揮相應(yīng)功能。RET蛋白在幾種神經(jīng)（包括腸道和自主神經(jīng)系統(tǒng)）的發(fā)育等方面發(fā)揮重要作用，正常腎臟的發(fā)育和精子產(chǎn)生都需要RET蛋白參與。
RET基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%~2%，在甲狀腺乳頭狀癌（占所有甲狀腺癌的85%左右）中的發(fā)生率為10%~20%，最常見的融合伴侶包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突變在甲狀腺髓樣癌中的發(fā)生率為60%左右，最常見的突變位點(diǎn)是M918T。
目前對于RET基因改變的治療方案主要是使用多激酶抑制劑類藥物，比如卡博替尼、凡德他尼，由于靶向性不高，通常會發(fā)生脫靶導(dǎo)致的VEGFR抑制相關(guān)的嚴(yán)重毒性。
Blueprint Medicines Vs. Loxo Oncology
Blueprint Medicines和Loxo Oncology是近期名頭比較噪的兩家公司，分別有一款倍受關(guān)注的處于I期階段的在研RET抑制劑BLU-667和LOXO-292。
Blueprint Medicines曾在今年6月6日與基石藥業(yè)達(dá)成合作，將包括BLU-667在內(nèi)的3款藥物的中國開發(fā)權(quán)利許可給后者，交易總額3.86億美元，其中包括4000萬美元首付款。
Loxo Oncology是一家開發(fā)廣譜抗腫瘤藥的公司，去年憑借TRK抑制劑larotrectinib（LOXO-101）閃耀ASCO2017（見：閃耀ASCO2017，這家開發(fā)廣譜腫瘤藥的小公司火了），今年又因?yàn)長OXO-292成為ASCO2018的******贏家之一（見：誰是今年ASCO的******贏家？）。
Blueprint Medicines在AACR2018大會上公布了BLU-667的I期數(shù)據(jù)，Loxo Oncology在ASCO大會上公布了LOXO-292的I期數(shù)據(jù)。僅從數(shù)據(jù)公布時(shí)點(diǎn)和股價(jià)走勢上看，顯然是Loxo Oncology暫時(shí)勝出。
BLU-667和LOXO-292的I期研究數(shù)據(jù)對比
二者的I期研究主要都是評估候選藥物的安全性和初步療效，入組患者的基線特征如下表所示。BLU-667招募了更多難以治療的RET突變患者，LOXO-292 招募了體力比較差的患者（ECOG評分2分）和更多接受過多激酶抑制劑治療的患者。
I期研究的患者基線特征
安全性方面，BLU-667和LOXO-292 均有較好的耐受性，3級不良事件的發(fā)生率較低，未見4~5級嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。這一點(diǎn)，二者均優(yōu)于臨床上現(xiàn)有的多激酶抑制劑治療方案。
療效方面，在RET基因突變患者中，LOXO-292 和BLU-667的應(yīng)答率接近，ORR分別為45%和40%；但是在RET基因融合腫瘤患者中，LOXO-292 的表現(xiàn)要好于BLU-667，ORR分別為77%和50%。
如下方瀑布圖所示，在不考慮RET融合對象的情況下，LOXO-292顯示出了較高的ORR。對于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以實(shí)現(xiàn)81%的客觀應(yīng)答（腫瘤縮小30%以上），對于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR為82%。
來源：ASCO2018
而AACR2018公布的數(shù)據(jù)顯示，19例之前接受過不同方案治療的RET基因融合患者接受BLU-667治療，中位治療時(shí)間3.9個(gè)月（0.4~11.4個(gè)月），有14例患者的臨床數(shù)據(jù)可評價(jià)，其中完全緩解0例，部分緩解7例，疾病穩(wěn)定5例，疾病進(jìn)展2例，ORR為50%。
來源：AACR2018
77% vs 50%，這樣一組ORR對比數(shù)據(jù)顯示了新型RET抑制劑LOXO-292 和BLU-667對于RET基因改變患者的治療潛力，有望為這類患者帶來了新的治療選擇。
二者之間的差異可以用來解釋股價(jià)的走勢和投資人當(dāng)前用腳投票的情緒，不過尚不足以說明LOXO-292一定優(yōu)于BLU-667，畢竟二者的作用機(jī)制一致，后期的大型臨床試驗(yàn)開發(fā)過程中還存在比較大的變數(shù)。
Ignyta/Roche之前報(bào)道過其RET抑制劑RXDX-105的Ib期研究結(jié)果，對于非KIF5B-RET基因融合腫瘤患者中，ORR為75%（6/8），但是在KIF5B-RET基因融合腫瘤患者中，RXDX-105的ORR為0%（0/14），顯而易見，RXDX-105不具備覆蓋KIF5B-RET基因融合的潛力。
相比之下，目前已經(jīng)有比較充分的臨床前和臨床研究支持LOXO-292和BLU-667在調(diào)控KIF5B-RET融合方面優(yōu)于RXDX-105的假設(shè)。
文獻(xiàn)報(bào)道的RET抑制效力[1,3-4]
參考文獻(xiàn)
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[2] Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.
[3] Subbiah, Vivek, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, 2018.
[4] Li, Gang G., et al. “Antitumor Activity of RXDX-105 in Multiple Cancer Types with RET Rearrangements or Mutations.” Clinical Cancer Research,2016.