來源：蘇揚@醫(yī)藥魔方
肝細胞癌是原發(fā)性肝癌最常見的類型，主要風險因素包括由乙型/丙型肝炎引起的肝硬化以及酒精性脂肪肝。發(fā)達國家的大部分病人能夠在疾病的早期或者中期確診，并接受治愈性的手術(shù)、局部消融治療等治療。盡管如此，該疾病的復(fù)發(fā)率卻很高，晚期病人通常會接受系統(tǒng)性姑息治療。
目前系統(tǒng)性治療藥物包括已經(jīng)獲批的三種口服多靶點激酶抑制劑，其中兩種獲批用于一線治療。
自從2007年獲批以來，索拉菲尼一直是肝細胞癌一線的標準治療藥物。索拉菲尼是第一個與安慰劑相比能夠延長患者總生存期的靶向藥物，但是該藥的客觀應(yīng)答率極低，只有2%。索拉菲尼主要用于肝功能比較正常的患者的治療。
2017年4月，F(xiàn)DA批準了瑞格菲尼用于治療接受過索拉菲尼治療并且疾病進展的患者，但瑞格菲尼的肝毒性較大，在臨床應(yīng)用過程中患者暫停用藥或減小劑量的狀況比較常見。
今年3月日本批準了另一款一線藥物樂伐替尼 (今年8月該藥也獲得了美國以及歐盟的批準)。PD-1抑制劑Nivolumab是目前唯一一款獲批的治療肝細胞癌的生物藥?；谠撍幍母呖陀^應(yīng)答率以及應(yīng)答的持續(xù)性高，F(xiàn)DA在2017年9月加速批準該藥上市。目前nivolumab正在做與索拉菲尼的III期頭對頭臨床試驗 (CheckMate-459)。
研發(fā)管線分析
肝細胞癌藥物的研發(fā)管線主要由抗血管生成抑制劑以及免疫檢查點抑制劑組成。
卡博替尼相比安慰劑在二線治療的臨床試驗中達到了首要終點 (總生存期)。對于只接受過索拉菲尼這一種藥物的系統(tǒng)治療的患者，卡博替尼相比安慰劑也同樣能夠延長患者生存期。
雷莫蘆單抗是一種能夠靶向VEGFR2的藥物。在III期臨床 (REACH-2) 中該藥也達到了首要終點。與瑞格菲尼，卡博替尼類似，雷莫蘆單抗治療索拉菲尼治療后進展的患者也能夠延長其總生存期。但是與其他臨床試驗不同的是，雷莫蘆單抗的臨床試驗 (REACH) 中入組患者的AFP基線水平比較高，而且在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，對于未經(jīng)選擇的患者群體來說，相比安慰劑雷莫蘆單抗并不能顯著提高患者的總生存期。
研發(fā)管線中部分關(guān)鍵的在研藥物
除了nivolumab之外，另一款PD-1抑制劑pembrolizumab也正處于III期臨床試驗用于患者的二線治療。今年7月該藥獲得了FDA優(yōu)先審評資格，用于此前接受過治療的晚期患者的治療。默沙東已基于II期臨床數(shù)據(jù)向FDA提交了NDA。
其他一些在研的PD1抑制劑還包括百濟神州/新基的tislelizumab。Tislelizumab也在進行與索拉菲尼的III期頭對頭臨床試驗。Spartalizumab的單藥以及與c-Met抑制劑capmatinib聯(lián)用的方案目前也處于臨床研究階段。
貝伐單抗與雷莫蘆單抗的作用機制有一些類似，能夠作用于VEGF。目前該藥與PD-L1抑制劑atezolizumab的組合療法也正處于臨床研究階段 (IMbrave150)。FDA曾基于該組合療法Ib期臨床試驗的數(shù)據(jù)授予了該組合療法突破性療法認證。
另一款PD-L1抑制劑durvalumab單藥或者聯(lián)用CTLA-4抑制劑tremelimumab目前也正處于臨床研究階段，以評價其治療不可切除的肝細胞癌患者的治療。
其他的一些組合療法包括TGFβR1抑制劑galunisertib聯(lián)用nivolumab，雷莫蘆單抗或者索拉菲尼，磷脂酰絲氨酸抑制劑bavituximab聯(lián)用pembrolizumab。
市場分析
2017年已上市的治療肝細胞癌治療專利藥在美國，法國，德國，意大利，西班牙，英國，日本這幾個市場的銷售總額為8.7億美元，預(yù)計到2027年相應(yīng)的銷售額將增長到40億美元。市場的增長將由多種生物藥以及nivolumab的一線治療以及輔助治療推動。
預(yù)計到2027年，PD-L1抑制劑將會超過PD-1抑制劑成為肝細胞癌領(lǐng)域銷售額最高的藥物類別 (預(yù)計2027年P(guān)D-L1抑制劑銷售額為17億美元)。而durvalumab單藥或者聯(lián)用tremelimumab用于一線治療會貢獻將近一半的銷售額。而預(yù)計到2027年atezolizumab用于一線治療的銷售額會在5.3億美元左右。
預(yù)計到2027年，PD-1抑制劑的銷售額會達到15億美元，其中nivolumab會占領(lǐng)11億美元的市場。盡管晚期患者的一線治療相關(guān)的病人群體最為龐大，但nivolumab大約有一半的銷售額將會來自輔助治療領(lǐng)域。
預(yù)計CTLA-4抑制劑ipilimumab以及tremelimumab的銷售額將會明顯低于PD-1/L1抑制劑 (3.2億美元)。該類藥物的銷售額將會由與PD-1抑制劑聯(lián)用的組合療法貢獻。盡管預(yù)計組合療法有可能會提高單藥治療的有效性，但安全性以及患者耐受性問題將會限制該類組合療法的市場滲透。
抗血管生成類藥物是2017年肝細胞癌領(lǐng)域最主要的藥物類別。盡管未來一段時間內(nèi)一些生物藥以及小分子藥物會陸續(xù)獲批上市，但預(yù)計該類藥物銷售額會在2019年達到峰值并逐漸下降。生物類似物以及仿制藥會很大程度上影響該類藥物未來的銷售預(yù)期，而且對肝細胞癌的整個市場也同樣會產(chǎn)生很大影響。